转铁蛋白受体结合价数决定 Fc-FGF21 在 TfR 人源化小鼠中的循环半衰期和减重疗效

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种颇具前景的代谢激素，具有强效的抗肥胖作用。它同时在中枢神经系统和外周组织中发挥作用，以发挥其代谢益处。由于其受体在大脑中表达水平较低，我们假设增强其跨血脑屏障（BBB）的转运会提高其疗效。为实现这一目标，我们将FGF21与Fc(TV35)融合，Fc(TV35)是一种经工程改造、可结合人转铁蛋白受体（hTfR）的Fc片段，从而生成Fc(TV35)-FGF21。Fc(TV35)-FGF21不与小鼠TfR结合，因此它在野生型饮食诱导肥胖小鼠中产生的减重效果与Fc-FGF21相当。然而，它未能在纯合hTfR人源化小鼠中诱导体重减轻，原因是其循环半衰期显著缩短。将Fc(TV35)-FGF21从同源二聚体转换为仅含单个hTfR结合臂的双特异性Fc形式，部分恢复了循环半衰期和减重疗效。将小鼠hTfR的合子性从纯合降至杂合，并未实质性改善该工程蛋白的半衰期或减重效果。综上所述，我们的研究结果表明，持续的系统性暴露是FGF21减重疗效的主要决定因素，而hTfR结合可缩短其系统半衰期并损害其治疗活性。这些结果凸显了基于TfR的脑部递送载体的一项重要设计局限，尤其是对于递送中枢神经系统受体靶点丰度较低的代谢激素而言。因此，对于代谢激素而言，需要进一步优化穿梭载体形式，以在穿越BBB的同时尽量减少系统性清除。

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