使用叶酸靶向纳米探针的阿尔茨海默病神经炎症分子MRI

背景：由活化的小胶质细胞驱动的神经炎症在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中起核心作用。神经炎症的无创成像有望增进我们对疾病机制的理解，并评估抗炎治疗策略。叶酸受体（FR），特别是其{beta}亚型，已被确定为外周炎症性疾病中促炎髓系细胞的标志物；然而，其与AD神经炎症的关联仍不清楚。在本研究中，我们首先测定了AD小鼠模型中小胶质细胞的FR表达，随后评估了使用叶酸靶向纳米探针的分子MRI（mMRI）对叶酸受体表达的体内成像。方法与结果：使用流式细胞术测量了APP/PS1和P301S转基因AD小鼠模型中的小胶质细胞活化和FR表达。通过将高T1弛豫率脂质体钆纳米颗粒与叶酸功能化，制备了用于mMRI的FR靶向纳米探针。静脉注射后，使用T1加权MRI测量了老年转基因小鼠和野生型小鼠脑内纳米探针的定位。死后显微镜检查测量了纳米探针相对于小胶质细胞和淀粉样蛋白病理的定位。在两种小鼠模型中，FR{beta}在表达TNF和IL-1{beta}的促炎小胶质细胞中显著上调（p < 0.05）。叶酸靶向纳米探针在转基因小鼠的皮层和海马区域显示出MR信号增强，而在野生型小鼠中未显示；非靶向纳米探针对照未在转基因小鼠脑内显示信号增强。显微镜检查证实FR靶向纳米探针与IBA1阳性小胶质细胞/巨噬细胞及淀粉样斑块共定位。结论：促炎小胶质细胞表现出FR水平升高，通过无创mMRI对其进行测量是AD神经炎症的一个有前景的标志物。

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