亚麻醉剂量氯胺酮的抗运动障碍和抗帕金森病效应在雌性临床前模型中同样存在

生物学性别是神经药理学反应的重要决定因素，然而在帕金森病（PD）和L-DOPA诱导的运动障碍（LID）的临床前研究中，雌性动物的代表性仍然不足。我们此前已证明，亚麻醉剂量氯胺酮可减轻已形成的LID、减弱运动障碍的发展，并在雄性单侧6-羟基多巴胺（6-OHDA）大鼠模型中产生抗帕金森病效应。然而，这些治疗效应是否同样适用于雌性仍属未知。在此，我们采用LID的减弱模型和已形成模型，评估了亚麻醉剂量氯胺酮在雌性Sprague-Dawley大鼠中的抗运动障碍和抗帕金森病效应。在减弱范式中，单侧6-OHDA损伤的雌性大鼠接受重复L-DOPA给药，并同时给予氯胺酮（20 mg/kg，腹腔注射；10小时给药范式）或溶媒。氯胺酮显著减弱了运动障碍的渐进性发展，表明早期干预改变了LID表达的轨迹。在已形成LID范式中，当运动障碍已充分发展后，氯胺酮对异常不自主运动（AIMs）产生了稳健且显著的急性减轻，且这些显著效应在治疗后持续长达49天，表明对运动障碍严重程度的持续抑制。为确定氯胺酮是否改变治疗性运动功能，我们在雌性单侧6-OHDA大鼠中进行了前肢调整步数测试。氯胺酮未损害L-DOPA介导的运动改善，提示其与金标准药物兼容。在氯胺酮治疗条件下，氯胺酮本身也与步数表现的显著改善相关，表明其具有急性抗帕金森病运动获益。总之，这些发现表明氯胺酮的抗运动障碍和抗帕金森病效应可延伸至雌性临床前模型，并强化了将亚麻醉剂量氯胺酮重新定位为LID个体潜在治疗策略的转化依据。

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