一种先天性神经保护反射通过磷酸化 p62 的 Ser351 位点激活 NRF2 以减轻创伤性脑损伤

理由：创伤性脑损伤（TBI）中的氧化应激危机对于直接抗氧化剂疗法而言始终难以奏效。激活核因子E2相关因子2（NRF2）提供了一种有前景的策略，但其转化受到一个关键问题的阻碍：TBI耗竭的抗氧化储备能否容纳经典的亲电性激活。潜水反射（DR）是一种潜在的非亲电性替代方案，但其在TBI中的疗效尚不清楚，且其自然诱导在临床上不切实际。本研究检验由三叉神经刺激（TNS）诱导的人工DR能否安全地启动这一非亲电性NRF2通路，并在急性损伤的脑中发挥保护作用。方法：在重度TBI大鼠模型中，我们将TNS诱导的DR、自然DR和外源性降钙素基因相关肽（CGRP）与亲电性NRF2激活剂富马酸二甲酯（DMF）进行了比较。为明确作用机制，我们定量了p62在Ser351位点（NRF2激活相关）与Ser403位点（自噬相关）的磷酸化，同时评估了氧化还原稳态、病灶体积和多域功能结局。结果：TNS诱导的DR完全重现了自然DR的神经保护作用，该效应可被外源性CGRP模拟，并被CGRP抑制所阻断，证实了二者共享一种由神经肽驱动的机制。这一非亲电性通路通过选择性磷酸化p62的Ser351位点发挥作用，从而保全了谷胱甘肽储备、阻止了脂质过氧化并减小了慢性病灶体积。相比之下，DMF虽激活了NRF2，但其亲电性机制与脑中本已受损的谷胱甘肽池的进一步减少及脂质过氧化的增加相关。这一机制差异具有功能意义，因为只有非亲电性方法实现了多域功能恢复。结论：TNS诱发的人工DR是一种在急性TBI中激活NRF2的机制上量身定制的策略。通过启动内源性CGRP-p62-KEAP1通路，它规避了被动摄入的直接抗氧化剂和具有氧化还原代价的亲电性激活剂两者的根本局限。我们的发现为利用一种先天反射作为临床可部署的疗法来应对高氧化状态建立了清晰的转化路线图。

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