人类膝下前扣带皮层细胞类型特异性转录程序与 GPCR 信号中的性别差异

精神疾病在发病年龄、症状表现和治疗反应上表现出显著的性别差异。理解性别差异如何在无精神疾病的个体中以分子上不同的神经元群体中体现，可能有助于解释神经环路功能与治疗反应的性别依赖性变异。在此，我们考察了非精神疾病受试者膝下前扣带皮层（sgACC）内分子上不同的细胞类型。利用先前从激光捕获显微切割神经元生成的 RNA 测序数据，我们研究了兴奋性锥体神经元（第 2/3 层和第 5/6 层）以及表达生长抑素（SST）、小清蛋白（PVALB）和血管活性肠肽（VIP）的抑制性中间神经元（N=10 名男性，9 名女性）中基因表达与共表达网络的性别差异。我们识别出转录组谱、生物学通路和共表达网络连接性上的性别差异。PVALB 细胞整体上表现出更强的女性转录富集，而 SST 细胞则表现出男性富集的转录特征。加权基因共表达网络分析识别出 PVALB 和 SST 模块分别在男性和女性中连接更紧密，其中包含参与免疫、细胞外基质和生物能量过程的枢纽基因。由于 G 蛋白偶联受体（GPCR）是可行的治疗靶点，我们考察了 GPCR 转录本的性别差异。在所有 GPCR-细胞类型组合中，PVALB 细胞中的 CHRM2 显示出第二强的性别差异（在女性中富集）。为检验这一差异的功能相关性，我们在小鼠前额叶皮层中使用了膜片钳电生理学。M2 受体激活增加了雌性而非雄性小鼠 PVALB 细胞的最大放电频率。总之，我们的发现证明了 sgACC 中细胞类型特异性的性别差异，对应于神经调质信号传导的功能差异，并对治疗反应具有潜在意义。

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