HERC2–UBE3A 结构揭示一个可能在 Angelman 综合征及相关综合征中发生改变的域-基序蛋白网络

UBE3A 和 HERC2 是两种相互作用的 HECT E3 泛素连接酶，其基因在 15q11.2-13.1 重复（Dup15q）综合征、Angelman 综合征（AS）及其他表型相关的智力障碍综合征中发生改变。通过定量结合实验、X 射线晶体学和序列保守性分析，我们表征了 HERC2-UBE3A 复合物的核心界面，该界面涉及 HERC2 的 RLD2 结构域和 UBE3A 无序区域中的“DxDKDxD”序列。该界面的序列决定因素在众多具有中枢神经系统的动物中保守。HERC2 还与少数其他与大脑发育相关蛋白（DOCK10、PCM1、USP35、BAZ2B、ARID4A、ARIP4、RERE 和 MYT1）内的类似 DxDKDxD 基序结合。我们进一步研究了 HERC2 与 DOCK10 的相互作用，DOCK10 是一种 RAC1 和 CDC42-GEF 蛋白，可调节海马神经元中的树突棘形态发生。siRNA 介导的 HERC2 敲低影响 DOCK10 的 GEF 活性，而 DOCK10 中 HERC2 结合基序的突变破坏其 GEF 活性及其驱动树突棘形成的能力。在发育中的大脑中，HERC2 或其显性伙伴 UBE3A 的异常剂量可能因此改变 RLD2 介导的复合物（包括 HERC2-DOCK10）的比例，并可能由此扰动树突棘形态发生和神经发育。

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