人内嗅皮层中神经元和胶质细胞的转录状态随与缠结神经元的距离而变化

在阿尔茨海默病中，死亡的神经元多于形成缠结的神经元，且带有缠结的神经元可以持续数十年，因此仅凭缠结无法解释神经退行性变。我们将6,000-plex空间转录组学与PHF1免疫荧光（167,176个细胞；9名供者）以及成像质谱流式（170,195个细胞；62名供者）相结合，测量每个细胞到最近缠结的距离。带有缠结的2-3层兴奋性神经元在微管相关、突触和V-ATPase表达增加的轨迹上富集于晚期，并伴有p62和K48-泛素升高。无缠结神经元距离缠结越近，共享这种状态的程度越高，包括更高的伴侣蛋白和自噬评分、p62和核大小。邻近的胶质细胞具有更高的疾病相关评分，其中星形胶质细胞表达的GFAP较少。兴奋性而非抑制性神经元的丢失，在距离缠结最近的亚型以及富含磷酸化tau的皮层深度中最为显著。选择性神经元易感性可能不仅反映神经元形成缠结的易感性，还反映其相对于缠结所处的位置。

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