双重激酶抑制为帕金森病 AAV-haSyn 模型中神经免疫稳态的恢复提供早期线索

背景 以往针对散发性帕金森病（PD）中混合谱系激酶3型（MLK3）和/或富亮氨酸重复激酶2型（LRRK2）的药物研究未能达到临床终点，尽管有多条证据表明这些激酶参与发病机制。这降低了人们对MLK3和LRRK2作为可成药靶点的热情。很大程度上被忽视的是，有证据表明这些靶点仍然有效，但必须联合考虑才能实现治疗结果。这为本研究提供了依据。方法 我们开展了一项初步研究，模拟早期、症状前PD，随后评估多激酶抑制剂（URMC-099）减轻疾病病理的治疗潜力。Sprague Dawley大鼠接受单侧黑质内注射低剂量AAV-haSyn。经过两周恢复期后，所有动物均接受每日一次腹腔（i.p.）注射URMC-099或其溶媒对照，直至终末终点。通过圆柱试验评估偏侧运动障碍，并对黑质（SN）和纹状体的神经病理进行免疫组化分析，以评估早期PD的诱导及URMC-099对其的减轻作用。最后，使用暴露于aSyn预形成纤维并用URMC-099处理的体外小胶质细胞PD模型，进一步评估治疗活性背后的机制。结果 采用单侧、早期且进展性的AAV-haSyn PD模型，证明了靶向多激酶抑制剂具有减轻PD相关神经病理并预防偏侧运动缺陷表现的治疗潜力。免疫组化分析显示，每日一次i.p. URMC-099可保护黑质-纹状体通路上的神经元细胞完整性。退行性神经病理的减轻与对MLK3和LRRK2的靶向抑制相关，并伴有SN中星形胶质细胞和小胶质细胞胶质增生水平的降低。单小胶质细胞分割分析提示，URMC-099治疗保留了小胶质细胞动态效应状态的切换，以增强自噬流，从而减少病理性aSyn的总体负担。对互补体外小胶质细胞模型的转录组分析证实，URMC-099治疗保留了类稳态效应状态，而这为MLK3/LRRK2双重抑制所独有。结论 单侧注射低剂量AAV-haSyn成功建立了偏侧、早期、进展性PD模型。每日一次i.p. URMC-099治疗对异常MLK3和LRRK2活性的双重抑制，显著减轻了早期表现表型中PD病理的发展和进展。我们的结果提出了一种依赖于MLK3和LRRK2双重抑制的潜在治疗作用机制。这提供了一种新型治疗模式，可能对广泛的病因学PD患者群体有益。

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