用 DIMER 进行帕金森病的整合式药物发现

将帕金森病（PD）遗传学转化为治疗候选药物，需要能够考虑相互关联的疾病机制及其细胞背景的方法。在此，我们提出 DIMER（用于重定位与筛选的直接与间接模块评估），这是一个通过共享的疾病相关基因集，将基于网络的药物重定位与靶向虚拟筛选连接起来的框架。将 DIMER 应用于 PD，我们将遗传风险和机制相关基因集与药物-靶点相互作用、疾病转录组和单核表达谱整合在一起。网络分析识别出 423 个重定位候选药物，其中 71% 的合格药物-基因集关联是通过相应疾病基因集之外的靶点产生的。转录逆转分析和细胞类型分辨网络进一步根据候选药物对疾病相关表达的预测影响及其细胞背景对其加以区分，而靶点集分离则提名了可能互补的药物组合。对于靶向虚拟筛选，DIMER 将预训练的化合物-蛋白质相互作用模型适配到筛选库化学空间，并将已知配体相似性纳入化合物排序。库适配改善了化合物-靶点对分类性能，而配体信息排序提高了已知活性化合物的早期富集。对 182 万个化合物针对七种 PD 相关蛋白进行共识筛选，产生了由至少五次排序运行支持的 22 个化合物的候选清单。在一项互补的实验评估中，四种重定位候选药物（虎杖苷、fedratinib、索拉非尼和文拉法辛）减轻了暴露于 6-羟基多巴胺的人中脑类器官中多巴胺神经元标志物信号的丢失。总之，这些发现确立了 DIMER 作为一个将疾病相关基因转化为药理学假设并优先排序候选药物以供实验测试的框架。

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