体内 CAR-T 双基因敲除筛选绘制协同抗肿瘤基因对图谱

嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法已经改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但其疗效仍受 T 细胞固有的多种负性调控机制所限制1,2,3,4。在此，我们开展了高通量体内 CAR-T 双基因敲除（DKO）CRISPR 筛选，并鉴定出多个既有效又具有协同作用的 DKO 基因对。排名第一的基因对 NR4A1–SOCS3 DKO 具有多项有利的免疫学特征。全转录组分析和体内单细胞 RNA 测序显示，NR4A1–SOCS3 DKO 特异性上调 CAR-T 细胞中的代谢通路，这些细胞表现出显著更高的代谢适应性和线粒体活性。NR4A1–SOCS3 DKO CAR-T 细胞和 T 细胞在不同肿瘤模型中表现出异常强效的抗肿瘤疗效和长期肿瘤控制，且不损害安全性特征。NR4A1–SOCS3 DKO 优于 T 细胞和 CAR-T 细胞中若干基准的单基因和双基因改造5,6,7,8,9。这些数据表明，高通量体内 CAR-T DKO 筛选可快速发现联合靶点，并确立 NR4A1–SOCS3 作为一对有前景的细胞内检查点，用于工程化高性能抗肿瘤 CAR-T 疗法。

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