肠干细胞分泌组疗法促进卒中后持久的神经保护与功能恢复

背景：卒中在急性期引起快速神经元死亡和肠屏障破坏，在慢性期则导致持续性的认知-情感损害。我们此前已表明，肠道上皮干细胞移植可改善卒中的急性期和慢性期损害。本研究检验了一种无细胞策略的疗效，具体而言，即肠道上皮干细胞的分泌组。方法：中年雄性和雌性大鼠接受大脑中动脉闭塞或假手术，并接受来自健康、性别匹配的成年大鼠的肠道上皮干细胞分泌组或对照培养基。在急性期和慢性期时间点进行行为学检测（社交互动、新物体识别和Barnes迷宫）、肠道组织学、肠通透性标志物、血清细胞因子检测。组间差异采用双因素方差分析评估。结果：在急性期，接受溶媒处理的卒中动物表现出肠道组织病理学改变，包括绒毛变钝、杯状细胞丢失、肠通透性标志物升高以及全身性炎症升高。在慢性期，卒中导致认知/情感改变，包括社交退缩、识别记忆和空间记忆缺陷。在中年雄性中，卒中后4h/24h/48h给予三剂IESC分泌组治疗可恢复黏膜结构、杯状细胞，并在急性期抑制炎性细胞因子。卒中后4周以上检测的认知和社交结局较接受溶媒处理的卒中动物显著改善。然而，在采用相同肠道上皮干细胞分泌组方案治疗的中年雌性中，肠道结构未恢复，炎性细胞因子仍保持升高。该组的长期认知损害仅部分改善。分泌组的蛋白质组学分析显示，雄性和雌性之间有一个基本共享的核心蛋白，但在通路水平调控上存在性别差异。随后，另一批中年雌性在卒中后4h/12h/24h/36h接受了四剂分泌组。该方案在急性期恢复了肠道结构并抑制了炎性细胞因子，并改善了长期认知结局。结论：总体而言，这些研究强调了IESC分泌组的治疗潜力，以及根据生物学性别等人口学特征制定卒中后个体化治疗的重要性。这些数据进一步支持了肠道修复与卒中结局长期改善密切相关的假说。

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