FGF 信号诱导疾病相关少突胶质细胞状态并驱动髓鞘病理

髓鞘完整性对中枢神经系统（CNS）的正常功能至关重要，并在神经炎症和神经退行性疾病（包括多发性硬化症和阿尔茨海默病）中遭到破坏。在这些情况下，形成髓鞘的少突胶质细胞会采取一种保守的疾病相关转录状态，称为疾病相关少突胶质细胞（DAOs）。DAOs 如何产生、驱动其诱导的信号以及它们是否主动参与病理过程仍知之甚少。在这里，我们表明 FGF 信号指示成熟少突胶质细胞进入足以触发髓鞘病理的疾病相关状态。通过筛选与疾病相关的分泌因子，我们在纯化的少突胶质细胞培养物中鉴定出 FGF1 和 FGF2 是 DAO 样状态的有效诱导剂，其特征是转录重编程和髓鞘膜脱落。在体内，激活少突胶质细胞 FGF 信号足以引发 DAO 程序和髓鞘破坏，而抑制 FGF 信号则抑制多发性硬化症小鼠模型中的 DAO 诱导。最后，对死后多发性硬化症组织的分析揭示了与 FGF/FGFR 轴参与增加相关的 DAO 样状态。总的来说，这些研究定义了与髓鞘破坏相关的 DAO 形成的受调控机制，并将成熟少突胶质细胞定位为 CNS 疾病中髓鞘病理的积极贡献者。

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