可成药的 CSNK2A1-MeCP2 调控轴将 Okur-Chung 神经发育综合征与 MECP2 相关疾病联系起来

大脑对甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）的丰度极为敏感。MeCP2过少会导致Rett综合征（RTT），过多则会导致MECP2重复综合征（MDS），而在两种情况下，疾病严重程度都与功能性MeCP2的量相关。即便是适度的偏离也会造成损害，然而MeCP2丰度如何受到调控仍知之甚少。利用全基因组CRISPR敲除筛选，我们鉴定出数百种调控MeCP2的蛋白，揭示出一条由酪蛋白激酶2α1（CSNK2A1）驱动的调控轴可稳定MeCP2。我们证明该调控轴具有可成药性并具有治疗相关性：在人类细胞中使用一种新型CSNK2A1抑制剂，并在MDS小鼠模型中靶向Csnk2a1。我们进一步将CSNK2A1-MeCP2调控紊乱与Okur-Chung神经发育综合征（OCNDS）联系起来，该综合征由CSNK2A1突变引起，并在OCNDS小鼠模型中发现海马MeCP2减少约50%。总之，这些数据鉴定出一条可成药的调控轴可调节MeCP2，并提示MeCP2失调参与OCNDS以及潜在其他神经发育障碍的分子发病机制。

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