丙咪嗪与淀粉样蛋白β结合并延长阿尔茨海默病患者的生存期

背景 载脂蛋白E（apoE）在阿尔茨海默病（AD）的致病通路中发挥多种作用。我们此前进行了高通量筛选，并鉴定出抗抑郁药丙咪嗪是apoE与淀粉样β蛋白（Aβ）相互作用的抑制剂。我们还发现，在AD患者中使用丙咪嗪治疗抑郁与更好的简易精神状态检查（MMSE）评分相关。在此，我们研究了丙咪嗪抑制AD致病通路的机制，并考察了其对AD患者死亡率的影响。方法 采用核磁共振波谱法表征丙咪嗪与Aβ单体之间的相互作用。对人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的AD脑类器官（COs）以及接受丙咪嗪治疗的转基因AD大鼠进行神经病理学评估，同时在大鼠Morris水迷宫中评估其学习与记忆能力。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析美国国家阿尔茨海默病协调中心数据库中AD患者的死亡率。结果 丙咪嗪通过直接结合Aβ单体抑制apoE-Aβ相互作用。丙咪嗪减少AD COs中的Aβ蓄积和神经元细胞丢失。接受丙咪嗪治疗的雌性AD大鼠参照记忆增强，海马细胞密度和胆碱能神经传递增加。与处方其他三环类抗抑郁药（TCA）、非TCA抗抑郁药或未使用抗抑郁药的AD患者相比，处方丙咪嗪的AD患者在10年内的全因死亡率降低。结论 这些发现支持以下结论：a）apoE赋予AD风险的机制是催化Aβ聚合成神经毒性物种；b）靶向apoE是一种有前景但尚未被充分重视的AD预防策略；c）在AD临床实践中应更频繁地使用丙咪嗪治疗抑郁；d）应在前瞻性试验中评估丙咪嗪，尤其是在APOE4携带者中，作为改善AD认知和降低死亡率的潜在方法。

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