衰老脑基质：连接FREM3与脑及认知老化的跨物种证据

人类细胞外基质相关的 FREM3 基因具有强烈的年龄依赖性，在年龄敏感的兴奋性长程投射神经元中富集，并与神经退行性疾病相关。为建立 FREM3 在脑结构与认知中作用的首个具有转化相关性的因果证据，我们构建了兴奋性神经元特异性 Frem3 条件性敲除小鼠模型（Frem3-cKO），并在人类中计算了 FREM3 的遗传调控表达（FREM3-GReX），从而实现神经结构与认知表征的汇聚性研究。Frem3-cKO 小鼠在中年期相较年轻成年期表现出广泛的整体与区域脑体积降低，与野生型小鼠中不存在的剧烈年龄依赖性体积丧失相一致。这些效应在认知相关皮层区域最为显著，并伴随认知表现下降。在人类中，较低的 FREM3-GReX 与较小的总表面积相关，而后者进一步介导了与多个年龄敏感领域认知表现下降的间接关联。我们提供了首个具有转化相关性的跨物种证据，支持 FREM3/Frem3 在衰老过程中维持脑与认知健康的关键作用。

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