通过内在核糖体移码实现的癌症选择性基因线路

核糖体移码是一种不常见的翻译重编码事件，最为人所知的是其在病毒基因表达中的调控作用1,2，但其在哺乳动物中的生理相关性仍知之甚少。在此我们表明，特定的密码子对优先在癌细胞中触发高效的−1移码。在机制上，这种重编码源于与tRNA和氨基酸可用性相关的核糖体暂停，并因核糖体质量控制受损和核糖体蛋白S6的持续磷酸化而被放大。我们发现，这种密码子对特异性移码代表了一种翻译失调的内在状态，该状态在癌细胞中普遍存在并重塑蛋白质合成。利用癌细胞中这种允许移码的状态，我们设计了一种移码激活的合成治疗回路（FAST），该回路条件性表达焦亡效应因子gasdermin D。FAST在多种癌细胞类型中被激活，诱导强效且选择性的焦亡，同时使正常组织免于可检测的毒性。作为概念验证，在结直肠癌和胰腺癌小鼠模型中，全身性AAV9介导的FAST递送引起了显著的肿瘤消退、强烈的免疫激活以及与免疫检查点阻断的协同效应。总之，这些发现揭示了密码子对依赖性核糖体移码是癌细胞翻译失调的一个特征，并确立了翻译偶联基因回路作为一种癌症选择性治疗策略。

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