可解释机器学习将群体特异性血浆蛋白质组学与阿尔茨海默病的区域结构性神经影像联系起来

背景：阿尔茨海默病（AD）病理在临床症状出现前数年即已开始，这凸显了对能够捕捉AD连续谱中生物学变化的可扩展生物标志物的需求。更广泛的血浆蛋白质组学可能捕捉随疾病阶段而变化的系统性过程，但其与AD相关脑神经退行性变的关系仍不清楚。我们旨在识别认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD中的血浆蛋白质组特征，并评估其神经解剖学关联。方法：我们分析了来自565名阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）参与者（58名CN、396名MCI、111名AD）的146种血浆分析物。使用嵌套5*5交叉验证的成对分类模型识别组特异性蛋白质组特征。SHAP量化特征重要性，每次比较中排名前15的蛋白质被优先用于MRI关联分析。我们分析了在57个采集站点间使用ComBat协调的103个区域结构性MRI体积。分别采用普通最小二乘回归检验蛋白质-MRI关联，并调整年龄、性别、APOE4、诊断和颅内体积，随后进行Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。结果：使用蛋白质组数据的分类模型在CN vs MCI中达到AUC 0.956 +- 0.017，在MCI vs AD中为0.963 +- 0.011，在CN vs AD中为0.836 +- 0.085。SHAP识别出组依赖性蛋白质组特征。在CN vs MCI中，没有蛋白质-MRI关联通过FDR校正。在MCI vs AD中，较高的皮质醇与较低的左侧楔前叶和顶上小叶体积相关，而较高的骨桥蛋白与较低的左侧中央旁小叶和伏隔核体积相关。在CN vs AD中，较高的玻连蛋白与较低的胼胝体后部体积相关。结论：这些发现表明，血浆蛋白质组学捕捉了AD连续谱中组特异性的系统性生物学信号。将机器学习优先排序的血浆蛋白质与区域脑结构联系起来，为基于血液的生物标志物发现提供了神经解剖学背景。

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