衰老细胞中蛋白质半胱氨酸反应性改变是衰老细胞清除以改善衰老的易感性

饮食如何塑造衰老以及以衰老细胞积累为标志的年龄相关疾病，目前仍不清楚。在此，我们报道硫酸氧钒（vanadyl sulfate，VS）——一种矿物膳食补充剂——可作为衰老细胞清除剂（senolytic agent）。口服VS可改善雄性小鼠的衰老表型及多种年龄相关疾病，并延长其寿命。整合功能组学分析显示，衰老细胞的蛋白质组半胱氨酸反应性整体降低，但内质网蛋白质稳态所必需蛋白的表达及其表观半胱氨酸反应性升高。这种氧化还原–蛋白质稳态状态与二硫化谷胱甘肽（GSSG）积累相关，并可通过在非衰老细胞中递送GSSG来重现。机制上，VS使衰老细胞中的反应性半胱氨酸失活并促进二硫键形成，导致蛋白质错误折叠、聚集，最终引起细胞死亡。谷胱甘肽还原酶下调促进GSSG积累，从而区分衰老细胞与非衰老细胞，并赋予其对VS的选择性易感性。我们的发现揭示了衰老细胞可利用的氧化还原–蛋白质稳态脆弱性，具有改善衰老的治疗潜力。

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