Wt1 剪接异构体在形成性多能性阶段偏向谱系程序

在原肠胚形成之前，上胚层中转录不对称性如何产生，仍是哺乳动物发育中的一个核心问题。利用靶向CRISPRa筛选，我们鉴定出Wt1是形成期多能性过程中谱系相关转录程序的调控因子。Wt1在体外和体内的形成期多能性阶段被短暂诱导，与正在出现的谱系偏向同时发生。过早诱导Wt1会推动细胞向植入后身份转变，而Wt1缺陷细胞虽能完成naïve退出，却表现出形成期及谱系相关程序的获得受损。WT1与OTX2、OCT4和FOXO1共同结合活跃调控元件。比较Wt1剪接异构体发现，KTS剪接状态是体外前部/神经外胚层与后部/中胚层转录程序分化的主要决定因素。在E5.5上胚层中，Wt1表达及剪接组成与谱系偏向状态一致，将异构体使用与体内前部偏向联系起来。异构体依赖的程序在人类多能细胞中保守。这些发现表明，可变剪接是在原肠胚形成之前调节谱系相关转录偏向的一种机制。

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