性别特异性基因和异构体表达刻画恒河猴海马衰老特征

衰老会产生广泛转录组改变，这些改变不仅限于基因表达的变化，还涉及异构体层面的变化。剪接保真度下降，包括内含子保留增加和异常异构体表达，被认为会导致细胞功能障碍；然而，衰老大脑中异构体特异性变化的程度和生物学意义仍知之甚少。年龄相关的认知衰退也与神经炎症以及大脑内慢性炎症状态（即“炎症衰老”）的发展有关。在此，我们使用短读长和长读长 RNA 测序，对 24 只恒河猴海马衰老相关的基因和异构体层面变化进行了跨性别表征。我们鉴定出 594 个年龄相关的差异异构体表达事件，包括共有和性别特异性变化。炎症通路，包括 TNF- -- NF-{kappa}B 信号、干扰素反应和补体通路，在两性中均富集。加权基因共表达网络分析（WGCNA）进一步鉴定出与炎症、胶质、线粒体和激素反应过程相关的性别特异性模块。值得注意的是，若干年龄相关变化在异构体水平被检测到，而相应的基因水平差异有限或缺失，这突显转录本水平调控是大脑衰老的另一个维度，可能被基因水平分析所忽略。为探究衰老与阿尔茨海默病（AD）之间的关系，我们独立地对恒河猴队列和一个公开可用的人海马 AD 单核 RNA 测序数据集（GSE268609）进行了 WGCNA。跨物种模块保守性和基因重叠分析鉴定出年龄相关网络与 AD 相关网络之间的共享基因，通路富集提示胶质功能、炎症和线粒体生物学。总之，这些发现突显了海马转录组衰老中的性别相关差异，强调了异构体水平调控的重要性，并鉴定出正常衰老与 AD 相关通路之间的共享转录特征。

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