LRH-1 激动剂可逆转肥胖中的肝脏代谢功能障碍

肝受体同源物-1（LRH-1；NR5A2）是一种核受体，调控对肝脏健康重要的代谢基因程序。在此，我们应对在体内解析配体驱动的 LRH-1 代谢的两个挑战。第一，我们生成 ME610，一种具有良好药代动力学特性的强效 LRH-1 激动剂。第二，我们构建 Nr5a2humLBD 小鼠，经编辑以重现人类受体的配体反应。ME610 剂量依赖性地诱导 LRH-1 靶基因，并降低 Nr5a2humLBD 小鼠肝脏中的甘油三酯。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，ME610 显著改善胰岛素敏感性并减少肝脏脂肪。转录组学、脂质组学和代谢组学数据的多组学整合表明，通过脂质、氨基酸和能量代谢的变化，DIO 诱导的肝脏代谢应激被协同逆转，其中过氧化物酶体脂质代谢成为与疗效相关的核心过程。这些研究揭示了 LRH-1 调控代谢的新通路，并证明了合成 LRH-1 激动剂在肥胖相关代谢疾病中的治疗潜力。

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