神经元过度活跃在兴奋性锥体神经元中选择性诱导 Tau 磷酸化，并参与 GluA2 调控

虽然 tau 在调节神经元网络兴奋性中发挥作用，而这一过程被认为在阿尔茨海默病（AD）中失调，但连接 tau 与过度兴奋的分子机制仍不清楚。为研究内源性 tau 与神经元活动之间的相互作用，我们在原代大鼠海马神经元中使用 bicuculline 增加神经元活动，或使用 tetrodotoxin 抑制活动 24 小时。慢性神经元过度活跃增加了树突 tau 在 S202/T205 位点的磷酸化。这一反应仅在兴奋性 CA1 和 CA3 锥体神经元中观察到，而在抑制性神经元或齿状回颗粒神经元中未观察到。根据 cfos 表达测量，bicuculline 处理后树突磷酸化 tau 与神经元激活呈正相关，并且通过抑制蛋白激酶 A（PKA）可阻止这一反应。为检查 tau S202/T205 磷酸化的功能后果，将海马神经元转染野生型 tau 或含有阻止这些位点磷酸化突变的 tau。野生型 tau 过表达增加了 tau 磷酸化并降低了神经元表面 GluA2，而磷酸化位点突变可阻止这一现象。将这些发现扩展到小鼠，慢性低剂量 picrotoxin 处理增加了 CA3 神经元中内源性 S202/T205 tau 磷酸化。在 picrotoxin 处理的小鼠中，cfos 表达与 CA3 和 CA1 神经元中 tau 磷酸化增加特异性相关。总之，这些发现确定了活动依赖性内源性 tau 磷酸化是兴奋性海马神经元中 PKA 激活下游对过度兴奋的选择性反应。这些数据进一步将 tau 磷酸化与 GluA2 调控改变联系起来，提示神经元过度活跃、tau 磷酸化与突触功能障碍之间可能存在与 AD 相关的分子联系。

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