小鼠脑蛋白质组网络分析解析衰老与Aβ病理的分子和细胞内表型

衰老与阿尔茨海默病（AD）病理对大脑既产生共同效应，也产生各自不同的效应，但它们对分子改变的相对贡献仍不明确。本研究在野生型和5xFAD小鼠的整个生命周期中进行了串联质谱标签（TMT）蛋白质组学分析，并将这些数据与人脑蛋白质组网络整合，以解析衰老相关和淀粉样蛋白β（Aβ）相关的分子程序。我们定量了8,535种蛋白质，并鉴定出51个共表达模块，代表神经元、线粒体、胶质、血管和蛋白质稳态通路。衰老成为蛋白质组重塑的主要驱动因素，RNA代谢、蛋白质翻译和神经元通路中出现了不依赖于Aβ病理的广泛改变。相比之下，Aβ选择性地修饰了一部分年龄依赖过程，包括抑制线粒体ATP生物合成机制以及放大星形胶质细胞和小胶质细胞的激活状态。这些关键的衰老和疾病相关分子特征在人AD脑蛋白质组中高度保守。总之，我们的发现确立了衰老是脑蛋白质组组织的主要决定因素，同时揭示了Aβ病理重塑年龄相关生物学过程的具体机制。我们的结果还突出了可在小鼠模型中建模的人类衰老和AD病理的分子机制。

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