人源化tau通过多样的异构体及突变特异性胞内相互作用产生保守的突触修饰

微管结合蛋白 tau 的突变被认为是一组统称为原发性 tau 蛋白病的多种神经退行性疾病的致病原因。特定的 tau 蛋白病与不同的突变、不同的 tau 亚型相关，表现为独特的细胞和全环路模式的退变，并呈现出特定的临床症状和病程轨迹。将初级 tau 蛋白结构变异与不同形式的神经环路功能障碍联系起来的机制在很大程度上仍不清楚。在此，我们构建了一种正交病毒资源，以系统性地检测在小鼠前边缘皮层兴奋性锥体细胞中表达携带不同疾病相关突变的人源化 tau 亚型所产生的影响。我们使用这些试剂证明，表达突变型人源化 tau（hTau）的两种亚型中的任意一种，均在皮层投射神经元上产生非常相似的环路特异性突触失连接模式。然而，质谱分析揭示，这些不同 tau 物种的相互作用组随亚型、突变和亚细胞定位的不同而显著变化。我们在由表达不同 hTau 构建体的 Ngn2-iPSC 分化而来的诱导神经元中，验证了 hTau 与线粒体蛋白相互作用增加的功能相关性。这些结果提示，不同的疾病相关 hTau 蛋白可能利用不同的机制来驱动皮层神经元中一种高度刻板化的突触丢失形式。

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