患者来源的滑膜芯片重现疾病与治疗反应并可用于研究耐药性

类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，其滑膜病理与治疗反应在患者间存在显著异质性。针对特定患者预测药物疗效的可靠方法仍是亟待满足的关键需求。我们开发了一种血管化、具备免疫活性的滑膜芯片平台，将患者来源的成纤维样滑膜细胞（FLS）与配对的peripheral blood leukocytes整合，以提供生理性的人类RA模型。该平台重建了衬里-衬里下层的滑膜结构，再现了RA炎症的关键特征，并表现出与患者滑膜组织相似的转录谱。在涵盖低、混合和高炎症内型的患者中，基质-血管组织与不同的免疫细胞定位和活化模式相关，且芯片上的免疫表型与组织学关节炎症评分相关。随后我们平行测试了infliximab、tocilizumab和tofacitinib，并将细胞因子分泌、细胞外基质重塑、免疫细胞存活和免疫细胞募集整合为复合治疗反应评分。临床匹配治疗的芯片评分与以{Delta}DAS28-ESR衡量的临床改善相关（Pearson r = 0.844）。为探究异质性药物反应的细胞基础，单细胞RNA测序鉴定出在治疗下持续存在、并在反应不佳的芯片中表现出高炎症程序的SFRP1重塑型FLS。细胞间通讯分析将朝向SFRP1重塑型FLS的FN1-CD44信号减弱与更高的NF-{kappa}B活性和耐药性联系起来。我们在来自一名独立的TNFi无反应患者的芯片中检验了这一发现的功能相关性，其中纤连蛋白补充减少了IL-6分泌并恢复了复合治疗反应。总之，这些发现支持患者来源的滑膜芯片作为个体化药物评估平台，并确定ECM介导的微环境信号作为克服RA耐药的潜在治疗靶点。

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