神经元ATF4的短暂脉冲建立促进健康衰老的持久非自主程序

生命早期短暂发生的应激可对健康产生长期影响，甚至在应激消退很久之后仍然如此。许多环境应激源都会汇聚到激活整合应激反应（ISR）上，其主要效应因子是 ATF4。然而，生命早期短暂的 ATF4-ISR 激活是否是寿命与健康寿命的中介因素，目前仍不清楚。在此，我们在果蝇中使用了可诱导、可逆的 ATF4 功能获得系统，以确定 ATF4 激活的时机、持续时间和组织如何决定衰老结局。我们发现，仅限于成年早期的 ATF4 诱导延长了健康寿命，使各年龄段的总死亡率风险降低约 50%，并改善了老年果蝇的神经肌肉功能。多组织转录组学显示，急性 ATF4 转录反应如预期那样是短暂的，但随后被一个独特的、次级代谢重塑转录程序所取代，该程序与全身总蛋白含量下降相关。通过使用组织特异性 ATF4 诱导，我们发现神经元中短暂的 ATF4 激活足以延长寿命、减缓年龄相关的运动能力衰退，并提高老年期的饥饿抵抗力。这种局限于神经元的激活避免了广泛 ATF4 激活所引起的体重和繁殖力代价。短暂的神经元 ATF4 在老年期对脂肪体留下了持久的非自主印记：异染色质基因诱导、转座子表达降低以及线粒体呼吸能力增强。这些发现表明，ISR-ATF4 激活的持续时间和组织是决定 ATF4 促进健康衰老作用的关键因素，同时揭示了一条由神经元 ATF4 启动的脑-脂肪体轴，其导致持久的全身性适应。

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