静脉化在缺乏VEGFR信号传导的情况下实现血管生成

血管内皮生长因子（VEGF）配体及其主要受体VEGFR2被认为对内皮细胞的分化、增殖、出芽和存活至关重要¹。当所有细胞中的VEGF–VEGFR2信号传导受损时，发育中的胚胎或组织无法形成血管^2,3。抗VEGF抗体可阻断癌症、伤口愈合或缺血性疾病中的血管生成，是临床上使用最广泛的抗体之一。然而，已有报道血管对抗VEGF治疗产生耐药性^4,5。在本研究中，我们使用iFlpMosaics和iSuRe–HadCre在整个胚胎期和出生后发育过程中诱导并追踪缺乏VEGFR2的内皮细胞（EC）遗传嵌合体。这些Vegfr2敲除（Vegfr2KO）内皮细胞能够适应、正常增殖，并随时间推移与野生型细胞竞争，最终在大多数器官中形成血管网络的相当一部分。在大多数组织中，Vegfr2KO内皮细胞无法在第一波血管生成中出芽，因为这一过程高度依赖VEGF，并有利于野生型内皮细胞的生长和动员。然而，由于无法对VEGF作出响应，Vegfr2KO内皮细胞在静脉中占据优势，这为后续不依赖VEGF的血管生成波次提供了长期、持续的内皮细胞来源。对急性及长期缺失VEGFR2的内皮细胞进行比较单细胞RNA测序分析，识别出了适应和抵抗VEGF信号丢失的共有及器官特异性分子机制。这些机制包括显著的内皮静脉化以及VEGFR1和VEGFR3配体的上调。VEGFR1仅部分代偿毛细血管内皮细胞中VEGFR2的缺失，而VEGFR3仅在动脉内皮细胞中代偿。三种VEGF受体同时缺失并未损害静脉生长。值得注意的是，静脉发育的主调控因子NR2F2（又称COUP-TFII）的缺失显著损害了Vegfr2KO内皮细胞的扩增。这项工作对于我们理解VEGF受体在血管生成中的作用具有重要意义，并证明静脉化是血管生成过程中适应和抵抗VEGF信号丢失的一种机制。

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