RNA结合蛋白与WAVE调控复合体之间的失衡是CYFIP2 Arg87Cys变异在神经发育障碍中毒性功能获得效应的基础

细胞质 FMR1 相互作用蛋白 2（CYFIP2）的致病性变异可导致神经发育障碍，其中第 87 位精氨酸（Arg87）的热点替换与尤为严重的症状相关。CYFIP2 既是 WAVE（Wiskott-Aldrich 综合征蛋白家族 verprolin 同源蛋白）调节复合物（WRC）的组分，调控肌动蛋白细胞骨架，又是参与 mRNA 加工/翻译的 RNA 结合蛋白（RBP）的相互作用因子。尽管 Arg87 变异会降低 CYFIP2 蛋白稳定性，但携带 Arg87Cys 的杂合敲入小鼠（Cyfip2^+/R87C）表现出比杂合敲除小鼠（Cyfip2^+/-）明显更严重的表型，支持毒性功能获得机制。然而，CYFIP2 的双重作用如何参与该机制仍不清楚。为此，我们在出生后第 7 周、明显神经元丢失和胶质增生出现之前检查了 Cyfip2^+/R87C 小鼠，重点关注海马 CA1（cornu ammonis 1）锥体神经元的进行性弥散，该表型在 Cyfip2^+/- 小鼠中不存在。单核 RNA 测序提示 CA1 锥体神经元中与翻译及细胞黏附/迁移相关的候选改变。作为补充，表达 CYFIP2 Arg87Cys 的人胚胎肾 293T 细胞表现出增殖和形态缺陷，并伴有细胞黏附相关基因表达改变。对 CA1 区域的定量蛋白质组学分析发现了 CYFIP2 相关蛋白网络之间的失衡，其特征为 RBP 增加、WRC 组分减少。磷酸化蛋白质组学分析进一步揭示了突触和翻译调控因子磷酸化的改变。与此一致，全细胞记录和基于生物胞素的形态学分析显示，Cyfip2^+/R87C CA1 锥体神经元的微小兴奋性突触后电流频率增加、树突形态改变，且在弥散更严重的深层神经元中最为显著。此外，细胞黏附分子 Eph 受体 A3 减少，可能是 RBP 失调的结果。总之，这些发现提示 RBP 与 WRC 相关通路之间的失衡是 CYFIP2 Arg87Cys 功能获得效应的基础，并参与早期神经元表型，最显著的是 CA1 层弥散。该机制不同于 CYFIP2 单倍剂量不足，支持针对 Arg87 变异的等位基因特异性治疗策略。

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