昼夜节律进食节律丧失驱动饮食诱导肥胖中性别特异性的β细胞功能障碍

饮食诱导的肥胖（DIO）以高脂饮食（HFD）为模型，部分通过扰乱禁食/进食周期而对昼夜节律性葡萄糖稳态产生不良影响。然而，其对昼夜节律性{beta}细胞功能及相关转录程序的影响仍不清楚。为研究这一问题，我们将雄性和雌性C57BL/6小鼠分别给予普通饲料或HFD八周，并评估行为（进食/活动）、生理（葡萄糖耐量/胰岛素分泌）、转录组（RNA测序（RNA-seq））和表观基因组（使用测序的转座酶可及染色质测定（ATAC-seq））的昼夜节律。此外，我们检验了在昼夜节律周期的暗期或明期通过时间限制性进食（tRF）使禁食/进食周期正常化是否能减轻DIO的有害影响。DIO破坏了昼夜节律性禁食/进食节律，雄性比雌性破坏更严重（p<0.05 vs. CHOW）。在雄性中，DIO消除了葡萄糖耐量和体内葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）的昼夜节律调节（p<0.05 vs. chow），而雌性小鼠维持了昼夜节律性葡萄糖稳态。对雄性胰岛的RNA-seq分析显示，DIO下受昼夜节律调控的转录本减少了42.1%，胰岛素分泌等关键{beta}细胞通路的节律减弱。此外，ATAC-Seq分析表明，在昼夜节律周期的暗期和明期，DIO下与胰岛素分泌和葡萄糖稳态相关的基因/通路的染色质可及性降低（p<0.05 vs. chow）。值得注意的是，暗期时间限制性进食（tRF）恢复了昼夜节律性葡萄糖耐量、GSIS和胰岛基因表达，而明期tRF在昼夜节律周期通常不活跃/明期增强了{beta}细胞功能，进一步抑制了胰岛转录组的昼夜节律性。基序分析表明，DIO抑制了D-box转录因子（TFs）（DBP和TEF）的活性，同时增强了ETS家族TFs（ELK1、ETS2、ELF2和GABPA）的活性，暗期tRF部分减轻了这种作用。我们的研究表明，DIO通过扰乱雄性小鼠的禁食/进食周期破坏了昼夜节律性{beta}细胞功能和基因表达，并揭示了DIO如何影响昼夜节律性葡萄糖稳态和{beta}细胞功能方面存在显著的性别差异。

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