靶向驱动蛋白-13 KIF2C 的小分子增强双链断裂 DNA 修复并延缓衰老

DNA 损伤是衰老过程的核心驱动因素。我们此前发现，在 DNA 修复中发挥作用的驱动蛋白-13 KIF2C 在衰老细胞中受到抑制。在此，我们研究增加 KIF2C 活性是否能够对抗 DNA 损伤并缓解衰老相关表型。我们证明，KIF2C 的一种小分子激动剂可在两种以广泛 DNA 损伤和加速衰老为特征的遗传性疾病中增强 DNA 修复：Hutchinson-Gilford 早老症综合征（HGPS）和唐氏综合征（DS）。在机制上，KIF2C 激动剂通过恢复由细胞质微管驱动的核膜内陷组装，改善衰老细胞和患者来源细胞中的双链断裂（DSB）DNA 修复。HGPS 和 DS 细胞中增强的 DSB DNA 修复转化为核结构和转录特征的改善。此外，在早老症小鼠中皮下给予 KIF2C 激动剂可减轻衰老表型，并延长健康寿命和寿命。我们的研究揭示了一种通过阻碍 DSB DNA 损伤发挥作用的抗衰老药理学策略，因此我们证明增强基因组稳定性可以延缓衰老。

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