光响应脂质纳米颗粒平台递送 Cas9 RNP 实现 VEGFA 编辑抑制脉络膜新生血管

脉络膜新生血管（CNV）是不可逆视力丧失的主要原因。针对CNV的常规抗VEGF疗法往往需要反复进行玻璃体内注射，造成沉重的治疗负担和累积的注射相关风险。通过基因组编辑破坏VEGFA可提供持久的抑制，有可能仅需一次给药。然而，持久性取决于以良好可控的方式永久破坏靶标，因为不受限制的VEGFA缺失可导致脉络膜毛细血管萎缩并损害视网膜功能。这是临床转化的重大安全性障碍。在本研究中，我们开发了脂质纳米颗粒，可在光照下释放Cas9/sgRNA核糖核蛋白（RNP）复合物，从而实现对VEGFA基因的光控编辑。该纳米颗粒的平均流体动力学直径约为130 nm，多分散性低（0.296），sgRNA包封效率高（90.33%）。在人视网膜色素上皮细胞中，与未光照条件相比，光照增加了VEGFA破坏的程度，并经靶向下一代测序证实，同时VEGFA mRNA和蛋白表达相应降低。在激光诱导的大鼠CNV模型中单次玻璃体内注射后，与赋形剂对照和未光照对照相比，纳米颗粒联合光照显著减少了血管渗漏和CNV相关结构异常，且眼部安全性评估显示视网膜中无明显纳米颗粒相关结构异常。本研究为空间可控的VEGFA基因组编辑作为VEGFA驱动型黄斑新生血管疾病的潜在治疗策略奠定了基础。

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