通过组成型和配体诱导释放携带 ACKR3 的细胞外囊泡清除趋化因子和阿片肽

非典型趋化因子受体（ACKRs）是不介导信号转导的 GPCR，可调节配体的可用性，其中 ACKR3 作为趋化因子和阿片肽的双重清除受体发挥作用。在本研究中，我们证明，在配体刺激后，除经典的内化之外，ACKR3 还会随细胞外囊泡（EVs）释放。在基础条件下释放的 EVs 上也发现了 ACKR3，尽管数量较少。这些观察结果在多种细胞背景中得到证实，包括内源性系统。在机制上，基础性和配体诱导的 EV 释放均不依赖 GRKs 和 β-arrestin，但各自依赖不同的转运途径和 C 端决定簇。配体诱导的 EV 释放与质膜定位和受体再循环途径相关。相比之下，基础性 EV 释放受细胞内分选过程调控，并受受体泛素化和 RAMP3 影响。在功能上，EV 相关的 ACKR3 保留高亲和力配体结合能力，能够螯合 CXCL12 和阿片肽，从而减弱它们通过 CXCR4 和 MOR 的信号传导。我们还表明，其他受体如 KOR、CXCR4 和若干 ACKRs 也会随 EVs 释放，尤其是在基础条件下。总之，这些发现确立了 EVs 作为趋化因子和阿片系统的调节者，并作为 ACKR3 乃至更广泛 GPCR 生物学的一个独特维度。

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