通过线粒体电子传递链对糖酵解的氧依赖性约束

缺氧诱导因子（HIFs）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞中呈组成性激活。在此，我们研究了这些细胞是否仍能独立于经典的 HIF 激活而对缺氧作出响应。我们发现，当细胞外丙酮酸的供应受限时，缺氧会引发一种 NADH 还原应激，从而减弱乳酸释放；而通过异位表达胞质和线粒体靶向的 NADH 氧化酶（Lb NOX），这一反应得以恢复。当细胞外丙酮酸受限时，仅抑制线粒体电子传递链（mtETC）就足以减弱糖酵解通量，这一情况与人类 ccRCC 的代谢组学数据一致。此外，这一反应可通过药理学或遗传学手段抑制线粒体复合体 IV（CIV）活性来模拟，并可通过线粒体靶向的替代氧化酶（AOX）得以恢复。因此，我们的数据表明，细胞可通过线粒体依赖性的 NADH/NAD⁺ 升高来对低氧张力作出响应，从而在丙酮酸可用性受损时抑制糖酵解。

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