早期AAV9介导的SLC9A6基因替换在Christianson综合征shaker大鼠模型中保护小脑结构和运动功能

Christianson 综合征（CS）是一种 X 连锁神经发育与神经退行性疾病，由 SLC9A6 功能缺失所致，导致 NHE6 缺陷以及癫痫、智力障碍、小脑萎缩和共济失调。在我们此前基因替代治疗开发工作的基础上，我们在临床前评估了 AAV9 介导的 SLC9A6 基因替代治疗，并考察了启动子选择、剂量和给药时机。以 1 x 10^11 载体基因组（vg）经脑室内递送靶向神经元的基因替代治疗，在运动协调性方面产生了显著改善，并通过结构 MRI 定量证实小脑体积得以保留。出生后早期治疗在整个纵向评估期内预防了步态共济失调的发生，与野生型对照在统计学上无法区分，分子分析显示 NHE6 表达恢复且小脑标志物得以保留。有趣的是，在相当于神经退行早期阶段的时间点进行较晚治疗，产生了较强的初始效应，但这些效应随时间推移基本消失，半衰期建模表明需要早期治疗。这与既往使用工程化衣壳的研究中表现出的更持久的运动获益相矛盾，提示需要考虑治疗时机与衣壳特异性嗜性和/或持久性之间的相互作用。最后，我们构建了能够根据若干蛋白标志物准确预测运动协调性的模型。这些发现将影响 CS 的治疗开发，并对神经发育遗传疾病具有广泛的相关性。

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