载脂蛋白E4通过促进谷胱甘肽过氧化物酶4的自噬降解加剧Aβ寡聚体诱导的突触毒性

广泛的突触丢失与进行性神经退行是阿尔茨海默病（AD）的标志性病理特征，主要由可溶性A{beta}寡聚体和神经原纤维缠结驱动。载脂蛋白E4（APOE4）亚型进一步加剧这些病理级联反应，然而AD发病机制背后的精确分子机制仍鲜有阐明。已证实神经元中钙库操纵性钙内流（SOCE）缺陷会对树突棘的完整性和功能产生有害影响。在此，我们研究了SOCE失调是否参与A{beta}O诱导的突触毒性，以及APOE4如何调控这一病理过程。在原代神经元培养中，与A{beta}O联合APOE3或APOE2亚型处理相比，A{beta}O与APOE4共处理显著降低了突触密度并损害了树突分支复杂度。与此一致，暴露于A{beta}O加APOE4的神经元其SOCE幅度显著低于A{beta}O加APOE3处理的神经元。与SOCE受抑制相一致，A{beta}O/APOE4组合特异性下调了基质相互作用分子1（STIM1）蛋白表达，而STIM2水平未见明显变化。在机制上，A{beta}O/APOE4介导的STIM1减少依赖于p62选择性自噬降解。值得注意的是，外源性STIM1过表达有效挽救了树突分支复杂度的缺陷。此外，A{beta}O与APOE4诱导的STIM1下调启动了谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）的自噬降解。这种自噬激活归因于Bcl2表达降低，且不依赖于STING的积累。随后Gpx4不足进一步引发活性氧的过度积累并破坏神经元线粒体嵴形态。总之，我们的发现揭示了一种此前未被认识的机制，即APOE4加剧A{beta}O诱导的突触毒性。具体而言，该组合促进p62介导的STIM1选择性自噬降解，进而抑制Bcl2表达并最终促进Gpx4的强烈自噬降解，驱动神经元突触损伤。

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