1,020 例先证者与 409 例未患病父母的基因组图谱解析β-地中海贫血的临床异质性

β-地中海贫血是一种被广泛研究的单基因疾病，然而其显著表型多样性的基础仍未得到解决。在此，我们展示1000 β-地中海贫血基因组计划（KbTGP），提供了首个与77项临床性状相关联的1,429例中国基因组（1,020例先证者和409例未受累父母，覆盖度61.63×）的综合图谱。我们在先证者中鉴定出11个独立的表型相关位点，并通过整合NyuWa计划和1000基因组计划中2,746例民族匹配的对照，额外鉴定出15个位点。功能实验进一步突出17p13.3的非编码区和自噬相关基因PIK3C3作为地中海贫血表型的调节因子。功能丧失型结构变异在血红蛋白病相关基因中富集，TF和SLC25A37中的结构变异分别与铁代谢和胎儿血红蛋白显著相关。值得注意的是，新发结构变异和克隆性造血突变在重症病例中富集。这些发现共同建立了一个表型组-基因组资源，描绘了β-地中海贫血的遗传架构，为精准治疗提供了候选靶点，并为未来剖析孟德尔疾病变异性的研究奠定了基础。

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