脊髓去甲肾上腺素能过度驱动促进可逆的运动单位衰老与肌少症

背景 肌少症的特征是随年龄增长出现骨骼肌质量、力量和身体功能的进行性丧失。运动单位退变是主要促成因素，但驱动运动神经元、神经肌肉接头（NMJ）和肌纤维随年龄退化的机制仍不完全清楚。去甲肾上腺素（NE）调节脊髓运动神经元兴奋性，但其在运动单位衰老中的作用尚未确立。方法 在1-25月龄小鼠中采用全细胞膜片钳电生理学、光遗传学、快速扫描循环伏安法、微透析、高效液相色谱、蛋白质印迹和化学遗传学。在来自81只小鼠的135个腰段运动神经元中检查了运动神经元内在特性。在成年和老年小鼠中评估了NE释放动力学、组织含量以及NE转运体（NET）和2A-肾上腺素能自身受体的表达。使用逆行化学遗传学方法在老年小鼠中选择性抑制下行脊髓投射去甲肾上腺素能神经元。结果 衰老产生了进行性运动神经元高兴奋性，其特征为膜去极化、输入电阻增加、放电频率升高和动作电位阈值改变（均P < 0.005）。光遗传学诱发的内源性NE通过缩短动作电位潜伏期（P = 0.0001）和降低基强度（P = 0.0028）增加运动神经元兴奋性；这些效应被1-肾上腺素能受体阻断所阻止（P = 0.0313）。衰老增强了刺激诱发的脊髓NE释放，在20 Hz（P = 0.0223）、30 Hz（P = 0.0022）和40 Hz（P < 0.0001）时反应更大。在老年小鼠中，刺激蓝斑和A5去甲肾上腺素能输入所引发的NE释放也增加（分别为P = 0.0349和P = 0.0016）。基础细胞外NE浓度未改变，而脊髓NE含量增加（P = 0.0403）。衰老降低了2A-肾上腺素能受体（P = 0.0009）和NET表达（P = 0.0046）。在老年小鼠中化学遗传学抑制下行去甲肾上腺素能神经元增加了后肢肌肉质量（P = 0.0111-0.0344）、肌纤维横截面积（P = 0.0078-0.0467）、NMJ神经支配（P = 0.0210）和运动神经元胞体大小（P = 0.0353）。结论 衰老促进脊髓去甲肾上腺素能过度驱动，其特征为NE储存增加、活动依赖性NE释放增强和自身调节控制受损。过度的去甲肾上腺素能信号传导促成运动神经元高兴奋性和运动单位退化。抑制下行去甲肾上腺素能活动可逆转运动神经元、NMJ和骨骼肌衰老的结构特征，表明脊髓去甲肾上腺素能信号传导是肌少症的潜在治疗靶点。

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